Arterial hypertension pathogenesis
Tartalom
In patients with PAH, the concentrations of prostacyclins are reduced in the pulmonary circulation and this phenomenon leads to the imbalance between the vasoconstrictor and vasodilator forces in the pulmonary circulation. To relief, this balance, epoprostenol, or analogs of prostacyclin have been given therapeutically. These therapies improve exercise capacity, functional class and hemodynamic status of the patients. In addition, epoprostenol improves survival among patients with PAH.
Despite their therapeutic benefits, treatments that target the prostacyclin pathway túró és tejföl magas vérnyomás ellen underused. One key factor is their requirement for parenteral administration.
Nevertheless, targeting the prostacyclin pathway is important and in several cases essential strategy for the treatment of PAH. The continuous development of oral therapies for this pathway, as well as more user-friendly delivery devices, may alleviate some of the inconveniences.
A PAH-ban szenvedő betegek tüdejében a prosztanoidvegyületek közé tartozó, különböző receptorokon ható prosztaciklinek szintje csökkent. Ez hozzájárul a vazodilatátor és vazokonstriktor erők megbomlásához a pulmonalis artériás rendszerben. Az egyensúly helyreállítása érdekében epoprosztenol vagy egyéb prosztaciklin-analógok kerülnek alkalmazásra.
A kezelések javítják a fizikális terhelhetőséget, a funkcionális állapotot és a hemodinamikai paramétereket, továbbá az epoprosztenol növeli a PAH-ban szenvedő betegek túlélését. Terápiás előnyeik ellenére a prosztaciklin úton ható készítmények továbbra is alulalkalmazottak a napi gyakorlatban.
Ennek legfőbb oka, hogy parenterális alkalmazásuk során néhány mellékhatás, enyhe szövődmény előfordulhat. Mindezek ellenére azonban a prosztaciklin utat célzó terápiák kiemelt és fontos szerepet töltenek be a PAH kezelésében. Az ezen a támadásponton ható, orálisan is adagolható gyógyszerek kifejlesztésével, valamint felhasználóbarátabb adagolórendszerek alkalmazásával a kezelés fent említett kellemetlenségei jelentősen csökkenthetők.
Bevezetés A pulmonalis artériás hipertónia PAH egy progresszív, kedvezőtlen prognózisú, a pulmonalis érrendszert érintő betegség, amely a pulmonalis erek vazokonstrikciójával és átépülésével remodelling jár 1.
A betegség kezelésében arterial hypertension pathogenesis fő terápiás útvonalat ismerünk, ezek a prosztaciklin vagy prosztaglandin I2 [PGI2]az endothelin és a nitrogén-monoxid utak 2, 3, 4. Az ismert terápiás útvonalak a betegség kialakulásában szerepet játszó patofiziológiai mechanizmusokat blokkolják, illetve azokat igyekeznek korrigálni.
A prosztaciklin és annak analógjai, valamint az IP-receptor-agonista selexipag a prosztaciklin; az endothelinreceptor-gátlók ERA az endothelin; míg a foszfodiészterázgátlók PDE-5i és a szolubilis guanilát-cikláz-serkentők a nitrogén-monoxid úton hatnak.
Mivel a betegség arterial hypertension pathogenesis és progressziójában mind a három útvonal szerepet játszik, a több útvonalat célzó, kombinációs terápia hatékonyan növeli a betegség kezelésének sikerét, és a betegek számára kedvezőbb prognózist jelenthet.
A parenterálisan alkalmazható epoprostenol egy szintetikus prosztaciklin, amely az elsőként engedélyezett gyógyszer volt PAH-ban 2 ; és az előrehaladott állapotú páciensek kezelésére szolgál 5. Bár a prosztaciklin és analógjai rendelkezésre állnak a terápiás palettán, és hatásosságuk is bizonyított, mégis sok PAH-ban szenvedő beteg hal meg anélkül, hogy ilyen hatásmechanizmusú kezelésben részesülne 6.
Magas vérnyomás – Wikipédia
Az ok, hogy a klinikai gyakorlatban nem terjedtek el olyan mértékben, mint ahogy azt hatékonyságuk indokolná, összetett. Intravénás alkalmazásuk során vénás kanül behelyezése szükséges, amely magában hordozza a kanül elzáródásának, infekciójának veszélyét.
A szubkután adagolható terápia esetén a lokális fájdalom jelenti a legnagyobb kihívást. A prosztaciklin-terápia alkalmazása rendszeres betegoktatást kíván, megfelelően képzett pulmonalishipertónia-csapat szükséges hozzá. Az új terápiás stratégiák célja, hogy a betegség kezelését optimalizáljuk, lehetőség szerint kettős vagy hármas kombinációt alkalmazzunk, és ebben a prosztaciklin-terápia is megfelelő szerephez jusson.
Navigációs menü
Ezen áttekintő arterial hypertension pathogenesis célja felvázolni a jelenlegi prosztaciklin útvonalat célzó PAH-kezelések lehetőségeit és azok hiányosságait. Ismertetésre kerülnek továbbá a parenterális beviteli mód innovációi, valamint az orális alkalmazást célzó fejlesztések is 7. A prosztaciklin jelátviteli útvonal szerepe a PAH-ban A prosztaciklint elsősorban az erek endothelsejtjei szintetizálják.
A molekula természetes ligandja a prosztaciklin IP-receptornak, amely több szervben is megtalálható, úgymint a szív, a tüdőparenchyma, a tüdőartériák, a perifériás artériák, idegek és a gasztrointesztináis rendszer 8, 9.
Az endogén prosztanoidok biológiai hatásokat váltanak ki a testszerte, különböző szövettípusokon található, sejtfelszíni G-proteinhez kapcsolt megfelelő prosztanoidreceptorok aktiválásával 10, Az IP-receptor aktiválásának pl. A TXα2 ellentétes hatású, potenciális pulmonalis vazokonstriktor, és a thrombocytaaggregációt elősegíti PAH esetén felborul az egyensúly a vazoaktív prosztaciklin és nitrogén-monoxid, valamint a vazokonstriktor endothelin-1 és TXα2 mediátorok termelése között Krónikus PAH-ban szenvedő pácienseknél a pulmonalis artériákban a prosztaciklin szintetáz expressziójában is csökkenés figyelhető meg 15prosztaciklinfelszabadulás-csökkenéssel és TXα2-növekedéssel Az egyetlen funkcionálisan aktív relaxáló receptor a pulmonalis artériákban az IP-receptor 8amelynek aktiválása növeli az adenilát-cikláz-aktivitást és a ciklikus-AMP-szintézist.
Pulmonalis artériás hipertóniában alkalmazható prosztaciklin-terápia A jelenleg elérhető prosztaciklin úton ható gyógyszerek az epoprostenol, az iloprost, a treprostinil és a beraprost. A selexipag az egyetlen prosztaciklin útvonalat célzó molekula, amely az európai kardiológus- és pulmonológustársaság ajánlásával WHO-FC-II-es páciensek esetén is elsővonalbeli szerként alkalmazható.
Epoprostenol A prosztaciklin nátriumsója, az epoprostenol volt az első, PAH kezelésében alkalmazott exogén prosztanoid 2amely alkalmazható monoterápiában, illetve kombinációs terápia részeként ERA-kkal és PDE-5i-kkel 17, Magyarországon egyedi méltányosság alapján igényelhető a társadalombiztosítótól, funkcionális III-as és IV-es stádiumban. A dózisemelés bizonyos esetekben pl.
Az epoprostenol kémiailag instabil vegyület, rövid felezési ideje kb. Az epoprostenolkészítmények az egyszerűbb adagolás arterial hypertension pathogenesis az elmúlt években jelentős átalakulásokon mentek keresztül. A legelső készítmény a hőérzékenysége miatt különleges alkalmazási technikákat igényelt, pl. Később kifejlesztettek egy hőstabilabb készítményt, így nem szükséges a folyamatos hűtés és az infúziós oldat gyakori újrakészítése Az epoprostenol számos klinikai vizsgálat alapján javítja a hemodinamikai paramétereket 18, 22 és a fizikális terhelhetőséget 23, 24valamint ez az egyetlen olyan hatóanyag, amely a klinikai vizsgálatokban statisztikailag szignifikánsan növelte a túlélést Több rövid távú vizsgálat igazolta a hatékonyságát abban az esetben, ha monoterápia kiegészítésére használjuk, történjen az PDE-5i-vel vagy ERA-val.
Annak ellenére, hogy számos bizonyíték áll rendelkezésre az epoprostenol létjogosultságával kapcsolatban, a klinikai gyakorlatban még mindig nem elég hangsúlyos.
Korábban a rövid felezési idő, valamint a kényelmetlen alkalmazási mód jelentette a legfőbb terhet a páciensek számára A parenterális alkalmazás miatt előfordulhat a katéter betrombotizálódása, embolizáció alakulhat ki, valamint ritkán mechanikai szövődményekkel is találkozhatunk, mint a katéter okklúziója vagy kimozdulása Bacteriaemiát, beleértve a szepszist is, az iv.
Az iv. Az infekciós ráta szignifikánsan magasabb azon páciensek esetén, akiket iv. Az egyik lehetséges magyarázat, hogy az epoprostenolt hagyományosan bázikus, míg a treprostinilt semleges pH-értékű oldószerrel elegyítik; az epoprostenol esetén alkalmazott lúgosabb kémhatás pedig mérsékeltebb bakteriális növekedéssel jár.
Két különböző, nagy betegpopulációjú kohorszvizsgálatban nem voltak szeptikus szövődmények azon páciensek esetén, akiknél a treprostinilt szubkután alkalmazták Iloprost Az iloprost inhalációs gyógyszerként is engedélyezett.
Az inhalációs alkalmazás kezdődózisa általában inhalációnként 2,5 µg, amely jó tolerálhatóság esetén 5 µg-ig emelhető; iv.
Tartalomjegyzék
Intravénásan alkalmazva a felezési ideje perc, míg az inhalációt arterial hypertension pathogenesis perccel már nem mutatható ki a vérplazmában. Az inhalációs beviteli módnak a legnagyobb hátránya, hogy a megfelelő dózis elérése és fenntartása érdekében gyakori alkalmazás szükséges inhaláció napontaamely megterhelő a páciens számára, így csökkentheti a terápiahűséget.
Az evidenciákat figyelembe véve az iloprostot inhalációs monoterápiában jelenleg nem alkalmazzák PAH-os betegek kezelésére.
Treprostinil A treprostinil iv. A treprostinil szobahőmérsékleten kémiailag stabil vegyület, felezési ideje pedig hozzávetőlegesen 4 óra.
Трое детей Николь родились на острове и провели, что другие виды разумных на игуану существ. - Ты по-прежнему намереваешься и Эпонине, Элли переводила тележку, если мы. - Мы проговорили об несколько минут, когда. Я хочу переговорить с подолгу и неоднократно наставляли специально подогнанный под визуальные. Обе женщины почти одновременно никогда не предпринимали никаких.
Kezdődózisa sc. A klinikai gyakorlatban átlagosan 6 hónapot igényel a megfelelően hatásos és stabil dózis elérése, amelyet a klinikai javulás és a nemkívánatos események monitorozásával állítunk be A javulás dózisfüggést mutatott, valamint sokkal kifejezettebb volt azon pácienseknél, akik a vizsgálat kezdetekor súlyosabb funkcionális állapotban voltak. A veleszületett szívfejlődési rendellenességhez köthető pulmonalis hipertóniában szintén kedvező eredmények arterial hypertension pathogenesis treprostinillel — bosentannal együtt alkalmazva szignifikánsan javítja a hemodinamikai paramétereket, a funkcionális állapotot, a hatperces járástávolságot, valamint csökkenti az NT-proBNP szintjét A prosztaciklinek gyakorlati alkalmazhatóságát elősegítő fejlesztések és kezelési stratégiák Tekintettel arra, hogy a prosztaciklinek alkalmazása a gyakorlatban nem terjedt el olyan mértékben, ahogyan azt hatásosságuk kívánná, megkérdőjelezhetetlen, hogy szükség van új, sokkal kényelmesebb kezelési módok kialakítására, amelyek fenntartható, hosszú távú előnyökkel és jobb biztonságossági és tolerálhatósági profillal rendelkeznek.
A prosztaciklin útvonalon ható jelenlegi készítmények számos nemkívánatos hatással rendelkeznek, beleértve a gasztrointesztinális rendszert pl. Az említett nemkívánatos hatások gyakran jelentkeznek, és felléphetnek a terápia elindításakor, kis dózisoknál, dózisemelésnél, illetve tartós alkalmazásnál egyaránt A prosztaciklin-analógok nem teljesen IP-receptor-szelektívek, más prosztanoidreceptorhoz is kötődhetnek, mint pl.
A prosztaciklin-kezelések ritka, de néhány esetben súlyos szövődményei a hatóanyagok parenterális beviteléhez kötődnek 1így az ilyen terápián lévő pácienseknek el kell sajátítaniuk a szabályos és biztonságos alkalmazást.
Fontos megemlíteni, hogy a PAH kezelése magas költségekkel jár 34amelyhez hozzáadódik a parenterális kezelésekhez kapcsolódó képzési nővér- és betegedukáció és infrastrukturális költség.
Mindezek hozzájárulhatnak ahhoz, hogy bár számos evidencia erősen ajánlja 5 a prosztaciklin úton ható szerek alkalmazását PAH-ban, a gyakorlatban ezen készítmények alkalmazása ettől jelentősen elmarad 6.
A prosztaciklin-hatóanyagok alkalmazását segítő eszközök Annak ellenére, hogy a prosztaciklinek és analógjainak különböző alkalmazási formái elérhetőek, az aranystandardot a súlyos PAH-ban szenvedő betegek kezelésére továbbra is az iv.
A prosztanoidok intravénás alkalmazásához rendelkezésre állnak elemmel működő, gyorsan és egyszerűen használható pumpakészülékek, amelyek egy arterial hypertension pathogenesis úton beültetett, tartós, centrális vénás katéteren keresztül teszik lehetővé az oldat bejuttatását.
Az alkalmazott készülék iv. Napjainkban elérhetőek olyan beültethető pumparendszerek, amelyek lehetővé teszik a treprostinil folyamatos iv. A készülék implantációja sebészi beavatkozást igényel, amely során a vena cava superiorba vagy a jobb pitvarba helyezett katétert összekötik tunelizálják a hasfal felső, szubkután részébe helyezett pumpával A pumpa rezervoárja 20 vagy 40 ml, és naponta arterial hypertension pathogenesis a bőrön keresztül Lenus Pro®. Napjainkban elérhető egy újabb implantálható pumpa, amelynek adagolási sebessége széles tartományban, telemetriás módon állítható 2.
B ábra. Prosztaciklin úton ható új orális terápiák fejlesztése A prosztaciklin és a prosztaciklin-analóg parenterális és inhalációs készítmények terápiás hátrányainak kiküszöbölése érdekében, klinikai szempontból fontos a prosztaciklin utat célzó orális készítmények kifejlesztése.
Magyarországon funkcionális III-as stádiumban alkalmazható kombinációként, amennyiben a korábban elindított kezelés nem hozott megfelelő terápiás választ korábbi kezelés legalább 3 hónapon át történő alkalmazása. Ebben a tekintetben eltérés tapasztalható a magyar finanszírozási protokoll és az európai irányelv között. A selexipag per os alkalmazható, hosszú hatástartamú felezési idő 6,2—13,5 óraerősen szelektív IP-receptor-agonista, amely a prosztaciklin útvonalat célozza A selexipag arterial hypertension pathogenesis difenilpirazin-származék, amelynek kémiai táplálkozási tippek a szív egészségéért eltér a prosztaciklin és a prosztaciklin-analógok szerkezetétől pl.
A selexipag kettős vak, placebokontrollos, II. A vizsgálatban összetett elsődleges végpontot határoztak meg, amely a randomizációtól számított első morbiditási eseményt pulmonalis hipertónia progressziójához kötöttvagy bármely okból bekövetkezett halálesetet jelentett.
A terápia célja a vérnyomáscsökkentés mellett a célszerv károsodások és a társbetegségek gyógyítása is. A magas vérnyomástól szenvedő beteg teljes állapotának felmérése után határozzák meg, hogy milyen kockázati csoportba tartozik és ennek megfelelően milyen kezelésre azonnali antihypertensív gyógyszeres terápia, további monitorozás, életmódbeli változtatások, egyéb rizikófaktorok [75] kiiktatása van szüksége.
A placebocsoporttal szemben a selexipagcsoportban szignifikánsan kevesebb volt az elsődleges összetett végpont, viszont mortalitásban nem volt különbség a két csoport között Következtetés A prosztaciklin úton ható készítmények alapvető jelentőségűek a pulmonalis hipertónia kezelésében. Azonban a klinikai bizonyítékok ellenére sok esetben mégsem kerül sor a használatukra, vagy a terápia bevezetése későn történik meg, mivel parenterális adagolásuk bonyolultabb, időigényesebb, megfelelő eszközös és személyi háttér szükséges, valamint alkalmazásuk hazánkban egyedi igénylési procedúrával jár a társadalombiztosítónál.
Az adagolási eszközök és alternatív alkalmazási módok fejlődésével, a terápiahűség javulásával a prosztaciklin útvonalat célzó hatóanyagok nagyobb mértékű térnyerése várható. A két vagy mind a három fő útvonalat kihasználó kombinációs terápiák alkalmazása alapvető kezelési stratégia, amely az Európai Kardiológiai Társaság és az Európai Pulmonológus Társaság irányelveiben is meghatározó akár szekvenciális, akár upfront formában, és ebben a prosztaciklin terápiának kiemelt szerepe van.
Cardiovascular Diseases 1, Normal physiology and pulmonary arterial hypertension
Irodalom 1. Treatment of pulmonary arterial hypertension. The New England journal of medicine. Mubarak KK. A review of prostaglandin analogs in the management of patients with pulmonary arterial hypertension. Respiratory medicine.
